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骨质疏松和肠道菌群有啥联系?除了补钙,还能咋办?

打着骨头连着筋,哦,不对,“打着微生物”连着骨头?近年来,有研讨人员提出了一个跨学科的新研讨范畴——骨微生物学,以探求骨头与微生物之间存在的相关。而研讨也现已标明肠道微生物在骨质疏松的进程中会发挥必定…

打着骨头连着筋,哦,不对,“打着微生物”连着骨头?

近年来,有研讨人员提出了一个跨学科的新研讨范畴——骨微生物学,以探求骨头与微生物之间存在的相关。而研讨也现已标明肠道微生物在骨质疏松的进程中会发挥必定的效果。

之前《热心肠日报》也对骨微生物学这一概念进行过报导:

BONE:肠道菌群对骨骼的影响

Bone——

① Ohlsson等人提出了“骨微生物学”这一概念,标明菌群经过调理出世后的骨骼发育、骨骼老化、病理性骨质丢掉,然后影响宿主的健康及疾病状况;② 本总述评论了“骨微生物学”这一范畴的树立,介绍了“骨微生物学”的研讨办法;③ 并介绍了菌群对骨质量的影响,以及肠道上皮通透性是怎么影响骨转化速率的;④ 终究展望了将益生菌用于增强骨骼构成的医治手法。

Osteomicrobiology: The influence of gut microbiota on bone in health and disease2017-04-19,doi:10.1016/j.bone.2017.04.009

【主编评语】肠道菌群会对骨骼的功用发生影响,这篇总述特别重视于此,值得仔细读一读。

在未来,咱们或许可以经过肠道菌群猜想骨质疏松和骨折的危险。此外,肠道菌群也有或许会成为骨质疏松的医治新靶点,为人们医治骨质疏松供给全新的解决计划。

今日咱们就来聊聊骨骼和微生物之间的奇妙联络,期望本文能给相关的工业人士和研讨人员带来一些创意。

① 骨骼与肠道微生物

肠道菌群是生活在咱们肠道内的一切微生物的全体,它们与宿主免疫系统之间存在着杂乱的相互效果。

已有文献报导,肠道菌群可以经过发生短链脂肪酸、吲哚衍生物、多胺和次生胆汁酸等分子与非肠内细胞如免疫细胞、树突状细胞和肝细胞发生相互效果,然后进一步对身体某些部位发生影响。

这也是微生物组失调与多种疾病相关的原因。

可是,咱们的免疫细胞和骨细胞之间也存有亲近相互效果,因而肠道菌群的改动或许还会影响骨骼健康。

② LauraMcCabe磕碰的火花

十多年来,Laura McCabe一向在密歇根州立大学扮演着两层工作的人物,她一边在实验室研讨骨骼,一边在教室里给医学生教学肠胃生理学。

某一天,她忽然接到克罗恩病和结肠炎基金会的约请,该基金会期望 McCabe 可以参加到“炎症性肠病是怎么影响骨骼的?”这个问题答案的寻觅进程中。

McCabe 说:“我想,‘这个问题和我从事的研讨相契合,是一个可以让我完结自我价值的课题!’”。所以,2007 年,McCabe 获得了赞助,开端了该课题的研讨。从此,她的两个原本毫无相关的学科磕碰出了新火花。

研讨人员现已观察到患有炎症性肠炎的患者呈现了骨质丢掉的现象,可问题来了:终究是什么原因呢?

McCabe 在小鼠实验中发现,假如小鼠肠道呈现细菌感染或用一种洗涤剂损坏小鼠的肠道上皮屏障,会引起小鼠的骨质丢掉。

McCabe 说:“显着,咱们对肠道做的这些损害会导致骨质丢掉,所以,咱们会自然地想到:咱们做什么会对骨骼有利呢?”

③ 罗伊氏乳杆菌对骨骼有利?

她与密歇根州立大学的搭档 Rob Britton 进行了评论,Britton 主张 McCabe 测验一种他在微生物实验室里研讨过的益生菌——罗伊氏乳杆菌。Britton 以为该菌能促进肠道健康,因而,或许它能改进骨骼问题。

所以,两位研讨人员们在健康的雄性老鼠身上进行了实验。

McCabe 说:“当成果出来时,咱们真的大吃一惊。这种细菌不只削减了肠道炎症,还使老鼠的骨量添加。”

该研讨宣布于 2013 年的Journal of cellular physiology杂志,其研讨成果标明即便在健康的小鼠中,骨密度也会遭到肠道炎症的影响,因而,按捺炎症或许是一种增强骨骼强度的办法1。

这项研讨让 McCabe 和 Britton 有了这样的主意:微生物组在调理骨密度方面有必定的效果。

为了验证该主意,他们在雌激素缺少的老鼠身上测试了罗伊氏乳杆菌。该小鼠是一种绝经后骨密度下降的模型。他们发现,这种疗法再次阻挠了老鼠骨密度下降2。

从那以后的几年里,McCabe 一向致力于解开肠道细菌与炎症信号和骨转化之间的联络。和她一同的还有其他研讨者们,他们也在盯梢这些联络并测验各种办法来干涉与年纪相关的骨质丢掉。

④ 微生物组与骨骼的“交流”

埃默里大学的 Roberto Pacifici 是骨免疫学范畴的佼佼者,主攻免疫系统和骨骼之间的联络。多年来,他一向致力于验证一个假定:绝经期雌激素的缺少会激活骨髓中的 T 细胞,然后导致肿瘤坏死因子和其它炎性细胞因子的生成,然后促进骨安排开释钙的分化,也便是骨吸收进程,终究构成骨质丢掉。

Pacifici 知道必定存在一种抗原能激活 T 细胞,但他无法找到终究是什么抗原。直到 2012 年,他在一篇论文中看到在无菌环境中长大的老鼠骨密度更高。Pacifici 说:“当我看到那篇文章时,我想,‘啊!这种抗原必定是由微生物供给的。”

为了探求微生物组是否便是缺失的那一环,Pacifici 的研讨小组开发了一种缺少雌激素的无菌小鼠模型。与他的猜想共同,老鼠没有像缺少雌激素而具有完好微生物组的动物那样发生骨质丢掉。

该研讨于 2016 年宣布在JCI杂志上3。在这项研讨中,研讨人员还发现,雌激素缺少会导致肠道细菌及其产品的渗透性更高。这些走漏出来的物质好像可以激活免疫细胞,然后免疫细胞会进入骨髓,过度发生细胞因子,终究导致骨质丢掉。

Pacifici 说:“我被震住了,这一刻,我发现了一些我曾经从未想过,但却好像合理的工作。”

McCabe 的研讨还标明,强壮的肠道屏障对避免骨质丢掉至关重要。肠道内的细菌内毒素、代谢物或维生素外泄会触发炎症信号,导致骨质丢掉。并且肠道内的免疫细胞还会监测肠道损害,然后向骨髓宣布警报,然后加快损坏骨骼的免疫反响。

McCabe 说:“我以为咱们会逐渐发现有多种要素参加了该进程。”

南卡罗莱纳医科大学的 Chad Novince 正在研讨微生物组在骨骼老练进程中的效果,他发现了微生物组与骨骼之间的另一种交流方法:肠-肝-骨轴。

2017 年,Novince 和他的团队宣布了一项研讨4,在该研讨中,研讨人员发现从微生物组中剔除了特定病原体的健康年青成年小鼠的骨量比无菌小鼠少,并且这些小鼠的肝脏的免疫活动也增强了。

经过一系列实验比较了这两种老鼠类型之间的差异,Novince 和他的团队得出定论:肠道微生物或它们发生的代谢物经过肠道粘膜屏障进入循环,在循环中,它们进入肝脏,激起先天和适应性免疫反响,按捺骨构成,一起促进骨吸收。

导致安排丢掉的骨内分子触发机制没有彻底确认,但 McCabe 和 Pacifici 现已别离独立发现,信号分子 Wnt10b 是一个重要要素,它对骨构成至关重要,并由免疫细胞传递到骨。

与此一起,McCabe 和她的搭档 Narayanan Parameswaran 以及 Novince 发现了一种调理骨吸收的重要分子 RANKL,并对它进行了研讨。

康奈尔大学生物力学研讨员Christopher Hernandez 及其搭档还发现,微生物发生的维生素 K 或许会直接影响骨骼的构成。

在 2017 年宣布的研讨成果中5,他们发现,前期肠道菌群发生改动的小鼠其骨骼比对照组小鼠更软弱。2019 年宣布的一项针对动物肠道菌群的宏基因组学研讨进一步发现,两种小鼠发生维生素 K 的基因存在差异6。

Hernandez 猜想维生素 K 会进入骨骼,然后骨钙素等依靠维生素 K 的分子会使用它来构建骨骼。

他标明:“咱们现在的研讨阶段正处在这些机制影响骨骼的最开端阶段。”

图. 老鼠尾巴骨:绿色标明新骨构成的区域。

⑤ 益生菌是否会避免骨质丢掉?

在发现缺少雌激素的老鼠体内的微生物和骨质丢掉之间的联络后,Pacifici 研讨小组的研讨人员进行了下一步的研讨,探求调控微生物组是否有助于维护骨骼。

他们给小鼠喂养广泛运用的益生菌株——鼠李糖乳杆菌 GG或七种细菌的组合,成果显现,在这两种情况下,益生菌都能缓解雌激素缺少动物的骨骼丢掉问题。

Pacifici 说:“细菌的挑选并没有太多的科学依据,仅仅因为这些细菌刚好很受欢迎。我以为给予的益生菌数量是非常重要的,或许比选用什么益生菌更重要。”

一些小型临床研讨探求了小鼠实验的成果是否适用于女人。

例如,瑞典的一个研讨小组 2018 年宣布了一项研讨成果7,他们把年纪较大、骨密度较低的女人分为两组,实验组服用 McCabe 和 Britton 研讨了一年的罗伊氏乳杆菌,对照组每天服用安慰剂,成果显现,服用益生菌的女人骨密度的丢失较低。

关于该研讨《热心肠日报》做过相关报导:

罗伊氏乳杆菌有望减轻晚年女人骨质疏松

Journal of Internal Medicine——

① 一项随机双盲安慰剂对照实验中,90名75-80岁的女人随机分入益生菌组和对照组,前者每天弥补10^10 CFU的罗伊氏乳杆菌ATCCPTA 6475继续12个月;② 70名受试者完结研讨,意向医治和契合计划剖析均显现,胫骨总体积骨密度的丢失在益生菌组中削减了约一半;③ 非必须结局目标在PP会集也存在类似但更小的效果,在ITT会集未达统计学显着;④ 两组间的不良事情无显着差异;⑤ 需进一步验证该益生菌用于防备变老相关骨质疏松的有效性和机制。

Lactobacillus reuteri reduces bone loss in older women with low bone mineral density - a randomized, placebo-controlled, double-blind, clinical trial2018-06-21,doi:10.1111/joim.12805

【主编评语】动物研讨标明,肠道菌群参加骨代谢调控,给小鼠弥补罗伊氏乳杆菌ATCCPTA 6475可添加骨密度。Journal of Internal Medicine近期宣布一项RCT,在晚年女人中开端证明弥补该益生菌可显着削减骨质丢掉。未来需更大规划的临床实验进一步验证,并搞清相关机制。

几年前,普渡大学的 Connie Weaver 及其搭档陈述称8,一种公认的共生微生物食物的益生元——可溶性玉米纤维可以推迟绝经后骨质丢掉的正常速度。

Weaver 说:“我很惊奇,因为我以为一旦他们开端发生骨质丢掉,咱们就无法进一步维护他们。”韦弗发现,在年青人中,弥补玉米纤维也会导致骨密度目标——骨骼钙含量的添加。

Weaver 以为,或许是因为益生元可以影响短链脂肪酸的发生,而短链脂肪酸会触发一条终究生成骨骼的途径。

Pacifici 的团队最近在健康老鼠身上的发现了支撑这一假定的机制9。该研讨的成果证明了下述模型:乳酸菌发生乳酸,而乳酸为共生的梭菌供给营养,然后这些梭菌可以发生短链脂肪酸丁酸盐,然后促进骨生成,添加骨量。

关于该研讨《热心肠日报》做过报导:

Immunity:益生菌LGG怎么促进小鼠骨生成?

Immunity——

① 口服鼠李糖乳杆菌GG可使小鼠肠道中发生丁酸的梭菌纲丰度上升,前进肠道和血液丁酸浓度,然后促进骨生成,添加骨量;② 无菌小鼠实验证明该效果依靠于肠道菌群及其发生的丁酸;③ 弥补LGG或丁酸,可使小鼠肠道和骨髓中调理性T细胞增多,而削减Treg可消除LGG和丁酸对骨生成的促进效果;④ 骨髓中Treg可促进CD8+T细胞中NFAT1-SMAD3转录复合体与Wnt10b启动子结合,添加Wnt10b排泄,然后活化成骨细胞的Wnt信号通路,影响骨生成。

The Microbial Metabolite Butyrate Stimulates Bone Formation via T Regulatory Cell-Mediated Regulation of WNT10B Expression

2018-11-13,doi:10.1016/j.immuni.2018.10.013

【主编评语】小型临床实验显现,弥补特定益生菌可削减骨质丢掉,但机制不清。Immunity本周上线的一项小鼠研讨,发现鼠李糖乳杆菌GG可效果于肠道菌群,添加短链脂肪酸丁酸生成,使调理性T细胞增多,影响骨髓中CD8+ T细胞排泄Wnt10b,然后促进年青小鼠骨生成。这些发现提示弥补LGG和丁酸,或能用于防备和医治骨质疏松,等待大规划临床实验对此进行验证。

尽管上述成果为咱们使用益生菌或饮食干涉推迟骨质疏松奠定了根底,可是 McCabe 说,还需要更多的临床研讨来确认这些手法是否可以医治疾病或避免正常的骨质丢掉。

不过,她对该范畴的开展持乐观态度。她说:“我很快乐咱们都在不同的当地找到了相同的成果,这加强了临床转化的才能。”

跟着科技的前进,再也不是单学科线性或两学科二维的开展,而是多学科多维的归纳开展,这种形式的改变有助于立异开展。而怎么把研讨得到的新定论临床化再工业化是值得咱们考虑的另一问题。

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